Намного опаснее и сложнее Covid-19: почему создание эффективной вакцины от малярии потребовало 30 лет

[+S.T.A.L.K.E.R 27,523]

Болезнь унесла жизни многие миллионы человек, избегая попыток её одолеть. С одобрением нового препарата это может наконец измениться.

В октябре 2021 года ВОЗ одобрила вакцину от малярии, которую разрабатывали более 30 лет. За всё время существования человечества болезнь унесла миллионы жизней, и речь не только о временах далёкого прошлого. В 2019 году в мире зарегистрировали около 229 миллионов случаев заражения малярией, около полумиллиона людей погибло.

Болезнь вызывает у человека лихорадку, мышечные боли и тошноту. В тяжёлых случая приводит к повреждению органов и смерти. Годами её пытались побороть различными средствами при участии выдающихся учёных, но недуг всегда находил возможность вернуть отбитые позиции. С появлением новой вакцины ситуация наконец может измениться, позволив победить одно из самых известных и опасных заболеваний.

Зарождение малярии и долгие годы изучения

Первые болезни, похожие на сегодняшнюю малярию, появились около 100 миллионов лет назад. Учёные предполагают, что заболеванием страдали динозавры, а переносили его древние клещи. Предположительно шесть миллионов лет назад малярией заразились первые человекоподобные обезьяны. А около 12 тысяч лет назад первые эпидемии, вероятно, стали причиной сокращения численности человечества.

Переносчик болезни возрастом 100 миллионов лет в янтаре (стрелкой указан паразит малярии) Фото Oxford academic

Учёные обнаружили следы болезни в египетских останках, датируемых 3200-1300 годами до нашей эры. Первые упоминания о периодических смертельных лихорадках, похожих на малярию, встречаются на глиняных табличках Месопотамии возрастом 2000 лет. Некоторые исследователи считают, что от малярии умер Александр Македонский.

В Европу малярия попала в примерно в первом веке нашей эры. Из-за торговли и колонизации болезнь распространилась в современную Грецию и Италию с южного побережья Средиземного Моря. А оттуда «ушла» на север континента и в Россию, Швецию и Англию.

Существует различные письменные упоминания эпидемий болезни, похожей на малярию, которые происходили в Древней Греции и Древнем Риме. Это касается мест, где находили множество человеческих останков. Точные данные об эпидемии попадаются редко, так как найти остатки заболевания в костях человека очень сложно.

Эрнст Эбер — «Итальянская семья спасающаяся от малярии»

С открытием Америки в 15 веке болезнь распространилась ещё больше. Во-первых, из-за того что малярия активно расходилась в Карибском бассейне и некоторых частях Центральной и Южной Америки. Во-вторых, из-за начала эпохи колонизации региона и активного судосообщения с Африкой. В течение последующих ста лет болезнь распространилась по большей части североамериканского континента.

В конце 16 века миссионеры-иезуиты привезли из Южной Америки кору хинного дерева. Индейцы Перу использовали его как средство от лихорадки. С 17 века кору применяли уже как средство от малярии. Хотя болезнь по-прежнему уносила жизни многих правителей, римских пап и обычных жителей.

Леса Хинного дерева в Перу. Фото «Би-би-си»

В 19 веке малярия достигла глобального уровня, число жертв многократно увеличилось, и уровень заболеваемости и смертности стал самым высоким за всю историю. В Российской Империи каждый год заболевали более трёх миллионов человек. Из тех, кто заражался в мире, умирал почти каждый десятый. Больше половины населения планеты подвергалось риску заражения малярией.

В 1820 году французские химики Жозеф Пеллетье и Жан Биенам Кавенту выделили из коры хинного дерева соединение хинин. Он быстро заменил кору в качестве стандартного средства лечения малярии и общий уровень смертности в Европе и Северной Америке снизился. Однако в других местах, особенно в Азии, прилив малярии ещё даже не наступил.

Дренажный каналы для для борьбы с застойной водой, в которой распространяется малярия Nobel Prize

Как устроена и чем опасна малярия

Более 2500 лет люди думали, что малярийная лихорадка вызывается «злыми парами» или «плохим воздухом» болот. Распространено мнение, что слово «малярия» происходит от итальянского слова mal'aria и означает испорченный воздух. Хотя некоторые исследователи оспаривают эту этимологию.

В середине 19 века Франция и Британская империя расширили колонии на новые земли, где малярия оставалась самой серьёзной болезнью и затрудняла использование природных ресурсов. Учёные этих стран решили активно заняться проблемой малярии. Параллельно итальянские исследователи работали с этим недугом, так как он сильно бил по многим южным районам страны.

В 1880 году французский врач Шарль Луи Альфонс Лаверан работал на побережье Алжира. Изучая под микроскопом кровь солдата с лихорадкой, он увидел тела в форме полумесяца, которые были почти прозрачными. Врач исследовал образцы крови почти двухсот больных и обнаружил подобные подобные тела у большинства.

В итоге специалист распознал четыре формы паразита на разных стадиях жизненного цикла, который позже назвали плазмодий. За это и другие открытия учёный получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 1907 году.

Шарль Лаверан  Getty Images

В 1898 году британский паразитолог Рональд Росс обнаружил, что комары переносят малярию. Работая в Индии, он заметил, что насекомые рода Culex передают птичьего малярийного паразита и предположил, что и у человека они могут передаваться этими насекомыми.

Похожие исследования, одновременно с Россом, проводила группа итальянских учёных во главе с Джованни Грасси. Вторые искусственно заразили добровольца малярией и определили, что комары Anopheles maculipennis были переносчиком болезни. В 1900 году Росс начал клеветническую кампанию против итальянских исследователей, в том числе ставил под сомнение оригинальность и правильность их работ и обвинял в мошенничестве.

Нобелевскую комитет планировал присудить премию за это открытие, но не знал, как разрешить спор. Они попросили немецкого учёного Роберта Коха стать «нейтральным арбитром» в вопросе. Но у Грасси с Кохом возникли конфликты по поводу методики работ с болезнью, с которыми итальянец не соглашался. Позднее арбитраж Коха склонился в пользу Росса, и британец получил награду в 1902 году.

Плазмодий в виде полумесяца (слева) и комар переносчик рода Anopheles

Во многом благодаря этим и другим учёным известно, что малярия — это инфекционное заболевание, вызываемое одноклеточными паразитами, под названием плазмодии. Людям они передаются от инфицированных самок комаров при укусе. В организме человека паразиты перемещаются по кровотоку в печень, там размножаются, и через две недели возвращаются в кровь, где поражают эритроциты.

Через 2-3 дня заражённые эритроциты лопаются с высвобождением мерозоитов (организмов, образующихся в результате бесполого размножения некоторых простейших). Это приводит к лихорадке, потоотделению, дрожи, тошноте, мышечной и головной боли. Тяжесть болезни зависит от типа малярийного паразита. В критических случаях заражённые эритроциты блокируют кровообращение в органах, что приводит к набуханию мозга, его необратимому повреждению или смерти.

Анимация жизненного цикла малярии

Почему ранние лекарства плохо помогали в борьбе с малярией

Хинин оставался основой лечения малярии до 1920-х годов, а позднее стали доступны более эффективные противомалярийные препараты. Самым важным из этих стал хлорохин, который широко применялся с 1940-х годов. Но хинин продолжает играть важную роль в борьбе с малярией и в настоящее время.

Британские солдаты принимают хинин во время Первой Мировой войны

Хлорохин, мефлохин и ДДТ

В начале 30-х годов от малярии умирало более 3,5 миллиона человек в год, и ситуация только ухудшалась. В 1934 году в лаборатории Bayer в Германии открыли препарат хлорохин. В 50-х годах он стал основным оружием в программе ВОЗ по «искоренению» малярии вместе с ДДТ — инсектицидом без вкуса и запаха, который массового распыляли по болотам.

Благодаря этому богатые страны в значительной степени избавились от недуга. Однако во многих бедных государствах болезнь распространялась, а ареал малярийных комаров увеличивался из-за изменения климата.

Позже ДДТ запретили из-за его чрезмерного влияния на экологическую среду. Вещество очень устойчиво к разложению в окружающей среде — оно накапливалось в тканях организмов и перемещалось на большие расстояния в атмосфере. В 1964 году его обнаружили в скорлупе пингвинов Антарктиды.

Обработка пляжа ДДТ в 1945 году в США Фото Vox

В конце 50-х в Южной Азии обнаружили устойчивость к хлорохину у некоторых паразитов. В 1960-е учёные добавили хлорохин в поваренную соль: это снизило заболеваемость малярией, и технологию применили в Гайане и Бразилии. Однако из-за некачественного контроля потребления соли у людей, паразиты выработали устойчивость и к нему. Специалисты позже назвали эту кампанию катастрофой.

В начале 70-х в регионах, где располагалась армия США (Юго-Восточная Азия и Южная Америка), у некоторых паразитов появилась устойчивость к хлорохину. Командование медицинских исследований армии США, Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и швейцарская Hoffman-La Roche разработали к этому времени препарат мефлохин. Однаков 1985 году резистентность появилась и к нему — малярия не уступала.

Артемизинин вступает в борьбу

В 1960-х годах Малярия была основной причиной смерти в южных провинциях Китая, и власти организовали программу для поиска лекарств, получившую название «Проект 523». В 1969 году фармаколога Ту Юю назначили её руководителем. Команде требовалось в кратчайшие сроки проверить древние китайские методы борьбы с малярией и более 240 тысяч химических соединений. Для этого учёному пришлось на три года оставить в родном городе годовалую дочь с родителями, а четырехлётнюю дочь отдать в детский дом.

В 1972 году исследователи обнаружили, что этиловый эфирный экстракт полыни, известной китайским травникам более 1500 лет, эффективен против малярии как хлорохин и хинин. Ту Юю и двое её коллег проверили вещество на себе, прежде чем протестировать на пациентах. После удачных испытаний учёные опубликовали свои результаты в 1979 году, назвав препарат «Артемизин».

Прошло 20 лет, прежде чем ВОЗ зарекомендовала терапию артемизинином для защиты от малярии. В 2015 году Ту Юю получила Нобелевскую премию, а артемизинин и другие похожие на него вещества — основные препараты от малярии во многих районах Юго-Восточной Азии. Однако в лабораториях уже встречаются случаи устойчивости паразитов и к ним.

К концу 70-х годов, благодаря лекарствам и мировым программам, смертность от малярии снизилась почти в шесть раз по сравнению с началом века. Но в 80-х начался рост заболеваний в Африканском регионе.

Вакцина от малярии — почему её создавали 30 лет

Трудности создания вакцины против малярии кроются в сложности болезни. Большинство случаев малярии вызвано паразитом Plasmodium falciparum, который содержит более 5000 генов. Для понимания — у коронавируса Covid-19 насчитывается 12.

Другая проблема — сложный жизненный цикл паразита. Плазмодий проходит несколько этапов жизни: он сначала находится в кровотоке, потом попадает в печень, а затем снова возвращается в кровоток, где заражает эритроциты. Учёным необходимо определить, на какую жизненную стадию паразита необходимо воздействовать вакцине, или же она должна сочетать элементы, нацеленные на более чем одну жизненную стадию.

Цикл жизни паразита

От многих болезней, для которых человечество проводит вакцинацию, малярия отличается тем, что не даёт стерильного иммунитета. Если человек переболел малярией и выздоровел, он может заражаться снова и снова. Это сильно отличается от кори — люди, переболевшие ей, имеют иммунитет к болезни на всю жизнь.

Иногда часть переболевших малярией могут переносить последующие заболевания легче. Встречается и обратный эффект, когда следующее заражение иммунитет переносит хуже. Поэтому один из подходов в разработке вакцины — понять механизм такой работы нашего иммунитета.

Начало исследований

В 1967 году учёные разработали план внедрения в человеческую кровь ослабленного и облучённого радиацией паразита в его спорозоитной форме (одна из стадий развития). Исследователи увидели, что подопытные мыши лучше переносили болезнь при поздних заражениях.

Но облучённые спорозоиты не рассматривались как путь вперёд, потому что для их производства требовались живые комары и человеческая кровь. В итоге, из-за технических трудностей, адаптировать эту идею к людям получилось только в 2002 году. Вдобавок, метод имел два недостатка: большие затраты и малая эффективность на больших масштабах.

С конца 60-х по 80-е годы исследователи сосредоточились на изучении стадии спорозоитов. Учёные десятилетиями выясняли, как и какая вакцина может вызвать стойкий иммунитет. Большая часть этой работы закончилась неудачами.

[Разработка] вакцины против малярии стала кладбищем действительно великих идей.

Дерек Лоу

химик

В 1983 году учёные обнаружили спорозоиты, покрытые белком. Они называются CSP и вызывают сильный иммунный ответ. Исследователи решили создать другие белки-носители, которые будут усыпаны частицами CSP. Эти белки будут похожи для организма на вирус и заставят иммунную систему вырабатывать антитела. Поэтому, когда настоящий паразит с CSP попадёт в кровь, иммунитет быстро начнёт защищать человека от болезни.

В 1987 году исследователи из британской фармацевтической компании GlaxoSmithKline (GSK) и американского Исследовательского института армии Уолтера Рида решили создать вакцину на основе этого белка. Её назвали RTS,S — сложение первых букв веществ входящих в состав.

Девочка кормит корову под москитной сеткой, чтоб защитить себя и скот от малярии Фото Getty

В 1990 году учёные провели первые испытания на людях, но необходимый иммунный ответ обнаружили только у двух человек из шести. Вакцину пришлось доработать: в 1996 году провели новые исследования, которые показали более высокую эффективность. Маленькие дети от 5 до 18 месяцев стали основной группой для вакцины. Но, чтобы доказать её безопасность и эффективность, исследователи начали испытания на взрослых и уже позже перешли к детским группам.

Учёные потратили больше 15 лет на клинические испытания прививки в африканских странах, так как безопасность оставалась превыше всего.

Все последние десятилетия 20-го века смертность от малярии росла. Каждый год от неё умирало не менее полумиллиона человек. За всё столетие от болезни погибло от 150 до 300 миллионов человек — малярия оказалась причиной 5% всех смертей на Земле.

К 2011 году вакцину протестировали в 11 африканских странах. Первые результаты показали, что у детей в возрасте от пяти месяцев до полутора лет вакцинация снижает риск малярии на 50%. Следующие данные показали снижение случаев малярии на 26% для самых маленьких детей и до 36% для полуторагодовалых при первой вакцинации.

Медицинский центр в Танзании где лечат от Малярии Фото Getty

В 2015 году Европейское агентство по лекарственным средствам рекомендовало вакцину для использования у маленьких детей в Африке.

ВОЗ не одобрила вакцину, но рекомендовала изучить эффективность и безопасность вне клинических испытаний. Глобальный альянс по вакцинам и иммунизации помог профинансировать эти программы и распределил более двух миллионов доз прививки в Гане, Кении и Малави. Исследования вскоре показали, что случаи с тяжёлой формой малярии снизились почти на 30%, что спасло много жизней.

В августе 2021 года учёные опубликовали новые результаты. Они показали, что если дети получают три дозы вакцины в преддверии сезона дождей (когда малярия достигает пика), и ещё одну дозу перед сезоном в два последующих года, то смертность от малярии снижается на 73%. Важную роль в повышении эффективности сыграла профилактика малярии, когда дети каждый месяц принимают противомалярийные препараты. В октябре ВОЗ одобрила вакцину.

Общая сумма исследований и разработки вакцины за все годы составила более 750 миллионов долларов. Около 300 миллионов долларов выделила корпорация GSK, а около 200 миллионов долларов — Фонд Билла и Мелинды Гейтс.

Надежды и перспективы

После одобрения ВОЗ странам необходимо определить, сколько будет стоить закупка и распространение прививки. Исследователи предполагают, что при потенциальной стоимости около пяти долларов за дозу, внедрение и распространение будет стоить 325 миллионов долларов в год только в 10 африканских странах. Производитель вакцины GSK обещал предоставить 15 миллионов доз в год по цене чуть выше себестоимости. Однако, чтобы все дети в странах с высоким уровнем болезни получали прививки ежегодно, потребуется примерно 100 миллионов доз.

Некоторые исследователи опасаются, что ажиотаж по поводу вакцины затмит существующие меры борьбы с малярией, которые плохо финансируются. Туда входят программы распространения инсектицидов и основные меры здравоохранения. В 2019 году уменьшилось финансирование антималярийных программ: вместо необходимых 5,6 миллиарда долларовони получили три миллиарда. В 2020 ситуация осложнилась из-за пандемии Covid-19.

Несмотря на успехи в отдельных странах и группах, вакцина RTS,S имеет лишь умеренную эффективность и предотвращает только около 30% тяжёлых случаев малярии для детей в возрасте до пяти лет. Но модели показывают, что даже такие результаты могут предотвратить смерть 23 тысяч детей в год — весомая перспектива в долгой и изнурительной болезни с таким врагом.

Долгожданная вакцина – это прорыв в науке, а также в деле защиты здоровья детей и борьбе с малярией. Использование вакцины в качестве дополнения к существующим методам предотвращения малярии поможет ежегодно спасать тысячи юных жизней.

Тедрос Адханом Гебрейесус

генеральный директор ВОЗ

WHO recommends groundbreaking malaria vaccine for children at risk

WWW.WHO.INT

---

The World Health Organization (WHO) is recommending widespread use of the RTS,S/AS01 (RTS,S) malaria vaccine among children in...

 

World malaria report 2020

WWW.WHO.INT

---

20 years of global progress & challenges

https://academic.oup.com/ae/article/62/1/22/2194536  https://www.scielo.br/j/sausoc/a/z7YHsg7GP3LYKCHDK9Ty36f/?lang=en&format=pdf